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Processus de production des flacons/ampoules dans l'atelier de purification

2023-09-04

Texte original

Marya

Habituellement, les matières premières et auxiliaires destinées aux injections de faible volume sont identiques à celles utilisées pour les injections de grand volume. Des spécifications de qualité pharmaceutique sont généralement exigées pour les matières premières destinées aux injections. Si ces dernières ne répondent pas aux critères requis, elles peuvent être purifiées individuellement afin d'atteindre les normes requises pour l'injection. En outre, les matières premières destinées aux injections doivent respecter des limites microbiologiques strictes ainsi que des exigences concernant les pyrogènes.

Partie 1 Pesée des matières premières et des matériaux auxiliaires Ligne de production intégrée pour le lavage, le séchage, le remplissage et le scellage (bouchage) des ampoules/viales Atelier de purification

 

Habituellement, les matières premières et auxiliaires destinées aux injections de faible volume sont identiques à celles utilisées pour les injections de grand volume. Des spécifications de qualité pharmaceutique sont généralement exigées pour les matières premières destinées aux injections. Si ces dernières ne répondent pas aux normes requises, elles peuvent être purifiées individuellement afin d'atteindre les critères requis pour l'injection. En outre, les matières premières destinées aux injections font l'objet de contrôles stricts concernant les limites microbiologiques, les pyrogènes, etc.

Pour les formulations liquides qui ne peuvent pas être filtrées de manière stérile ainsi que pour les formulations injectables en poudre stériles directement conditionnées, il est nécessaire d'utiliser des matières premières de qualité stérile, et la formulation ainsi que la production par remplissage stérile doivent être réalisées conformément à des procédés stériles. Pour les produits ne pouvant pas subir une stérilisation finale après le remplissage, la production par remplissage aseptique (ou par conditionnement) doit également être effectuée selon des procédés aseptiques. Si le produit peut résister aux conditions de stérilisation finale, le processus de stérilisation finale doit être privilégié, et les procédés stériles ne doivent pas être utilisés comme substitut à ce processus final. Parallèlement, les matières premières et auxiliaires destinées à l'injection doivent être pesées dans une zone propre afin d'éviter toute contamination environnementale. En fonction des caractéristiques physiques et de l'activité biologique des matières premières, leur pesée doit être effectuée dans une zone entièrement indépendante (dotée d'une protection indépendante contre les flux d'air et équipée d'un système de captation des poussières). Choisissez un environnement de pesée de niveau D, C ou A en fonction des exigences relatives au niveau d'environnement requis ou des résultats de l'évaluation des risques liés au processus. Les matières stériles sont pesées dans un récipient stérilisé sous des conditions de classe A, puis transférées vers un récipient contenant le liquide sous un niveau de propreté de classe A. L'environnement ambiant doit respecter les exigences du niveau de propreté de classe B. Étant donné la présence de poussière (provenant des matières solides) ou de particules dans l'air, susceptibles d'affecter le personnel, celui-ci doit être protégé durant toutes les opérations de manutention des matériaux. Lors de la pesée des matières stériles, le personnel doit revêtir des vêtements conformes aux exigences du niveau de propreté de classe B ; cela permet non seulement de réduire le risque de contamination stérile des matières, mais joue également un rôle essentiel dans la protection du personnel.

Il existe deux méthodes pour peser les matières premières et auxiliaires : l'une consiste à aménager une salle de traitement et de pesée des matières premières et auxiliaires, dont le niveau de propreté est identique à celui de l'environnement de production, à proximité de l'entrepôt des matières premières et auxiliaires. Les matières premières et auxiliaires nécessaires à la production sont prélevées dans l'entrepôt, puis pesées et conditionnées conformément à la prescription du produit et au lot de fabrication. Ces matières ainsi conditionnées sont scellées dans un sac en plastique à double paroi et placées dans un seau en plastique couvert. En fonction de la quantité d'alimentation requise pour chaque lot, elles sont ensuite acheminées vers la salle de pesée située dans la zone de production pour vérification, confirmation, dosage et préparation des liquides. L'autre méthode consiste à retirer une certaine quantité de matières premières et auxiliaires depuis l'entrepôt, selon leur taille d'emballage, et à les placer dans la salle de stockage temporaire située dans la zone de production. Conformément aux instructions de fabrication par lots, les matières premières et auxiliaires nécessaires à la production du lot concerné sont extraites de la salle de stockage temporaire des matières premières et auxiliaires. Sous flux unidirectionnel dans la salle de pesée située dans la zone de production, des appareils de mesure de précision appropriés sont sélectionnés pour peser et recontrôler les matières premières et auxiliaires, qui sont ensuite stockées dans des sacs en plastique à double paroi hermétiquement fermés en vue d'une utilisation ultérieure.

 

  

 

Partie 2 Nettoyage et stérilisation des ampoules/bouteilles à flacon


① Introduction du processus :

Le niveau d'automatisation du nettoyage et de la stérilisation des flacons ampoules est relativement élevé. Actuellement, l'utilisation de Ligne de production intégrée pour le lavage, le séchage, le remplissage et l'étanchéité (bouchage) des ampoules/viales Peut efficacement améliorer l'efficacité du lavage des bouteilles et éviter la pollution pendant le processus de production. Pendant le processus de production, des échantillonnages réguliers des ampoules/bouteilles de pénicilline doivent être effectués pour vérifier la propreté, contrôler la vitesse de lavage des bouteilles, vérifier la pression de l'eau d'injection, surveiller la pression de l'air comprimé, ainsi que la température, la différence de pression, la vitesse de la bande filtrante, etc., dans le four à tunnel. Il est également recommandé de spécifier clairement la durée limite d'utilisation des ampoules/bouteilles de pénicilline après stérilisation. Zhongjing Global Purification peut fournir des services de conseil, de planification, de conception, de construction, d'installation et de rénovation pour les ateliers de purification et les ateliers stériles. Le flux de processus de base de la partie lavage et séchage est le suivant : nettoyage par ultrasons → lavage grossier des parois intérieure et extérieure de la bouteille de pénicilline avec de l'eau d'injection en circulation → lavage à l'air comprimé → lavage fin des parois internes avec de l'eau d'injection → lavage à l'air comprimé des parois intérieures et extérieures → stérilisation au four à tunnel.


② Points de processus :

Inspection de propreté des ampoules et flacons de pénicilline ; Observation et enregistrement de la température pendant le processus de stérilisation ; Remplacement régulier des éléments filtrants des filtres à air et à eau ; Contrôle de la pression durant la filtration de l'air et de l'eau.
 

③ Points clés de vérification :

Confirmation du temps de nettoyage et de stérilisation ; Confirmation de la pression d'air et de la pression de l'eau de nettoyage ; Confirmation de la température de l'eau ; Nombre de cycles ; Confirmation de la propreté du flux unidirectionnel des équipements de stérilisation ; Confirmation des pyrogènes.


Partie 3 Processus de préparation Ligne de production intégrée pour le lavage, le séchage, le remplissage et l'étanchéité (bouchage) des ampoules/viales Atelier de purification


La préparation est le processus consistant à mélanger uniformément diverses matières premières et solvants avant le remplissage, incluant notamment le simple mélange de liquides, la dissolution de matières premières solides, ainsi que des opérations complexes telles que l'émulsification. Pour les formulations injectables sous forme liquide, l'eau pour injection est souvent utilisée comme solvant ; une quantité appropriée de solvant est ajoutée au réservoir de mélange selon les exigences du procédé et portée à la température adéquate. Les matières premières et auxiliaires pesées sont ensuite introduites dans le réservoir de mélange conformément aux spécifications du procédé, puis le liquide est agité uniformément jusqu'à dissolution complète, suivi d'un ajustement du pH afin de répondre aux exigences du procédé. Une fois que les normes de qualité requises pour les intermédiaires sont atteintes, le liquide est filtré successivement par des filtres de 0,45 µm puis de 0,22 µm, avant d'être transféré vers un réservoir de stockage, achevant ainsi le processus de préparation. Le processus de préparation des injections en petites unités est identique à celui des injections en grandes unités. Dans le cas des formulations liquides ne pouvant pas subir une filtration stérile, il est impératif d'utiliser des matières premières de qualité stérile, et la formulation ainsi que la production par remplissage stérile doivent être réalisées conformément aux procédés stériles.

 

    

 

Partie 4 Processus de remplissage Ligne de production intégrée pour le lavage, le séchage, le remplissage et l'étanchéité (bouchage) des ampoules/viales Atelier de purification


Pour les injections stérilisées de faible volume, le remplissage et le scellage peuvent généralement être effectués dans un environnement de niveau C. Pour les produits finaux stérilisés présentant des risques élevés de contamination, il est généralement nécessaire d'effectuer le remplissage et le scellage dans des environnements locaux de niveau A, placés dans un contexte de niveau C. En ce qui concerne le remplissage de liquides non stérilisés en fin de processus (comme les produits sous forme de poudre lyophilisée pour injection), étant donné qu'il n'est pas possible de stériliser les produits ainsi remplis, ce type d'opération doit impérativement être réalisé dans le cadre du niveau A situé à l'intérieur d'une zone de niveau B. Compte tenu de la spécificité des procédés de production stériles, le transfert des matériaux nécessite généralement d'être effectué sous scellé dans un environnement de niveau B ou bien dans une zone combinant les niveaux B et A. Le remplissage de liquides non stérilisés en fin de processus doit absolument avoir lieu dans un environnement stérile, et il convient d'utiliser autant que possible des systèmes de remplissage automatisés. Si l'équipement automatisé est installé à l'intérieur d'un isolateur, cela réduira considérablement le risque de contamination tout en permettant de diminuer le niveau environnemental requis dans la zone de fond.


① Introduction du processus :

 

Pour les processus de remplissage aseptique, les flacons de pénicilline/ampoules protégés par la zone A (ou RABS) sont transportés vers la machine de remplissage. La salle de stockage temporaire destinée aux instruments contient divers équipements stérilisés (tels que les aiguilles de remplissage, les tuyaux de remplissage et les composants de la pompe de remplissage). Ouvrez l'emballage intérieur dans la zone unidirectionnelle à flux laminaire de niveau A ou dans le RABS, connectez la pompe d'entrée de la machine de remplissage, puis démarrez celle-ci. Transférez ensuite le bouchon en caoutchouc vers le bouchon approprié et versez-le sous flux unidirectionnel ou dans le RABS. Le flacon de pénicilline partiellement bouché est envoyé vers la machine de lyophilisation tout en restant protégé par un flux unidirectionnel. Une fois le remplissage terminé, insérez la sonde de niveau, fermez la porte de la machine de lyophilisation et lancez le processus de lyophilisation conformément à la courbe de lyophilisation spécifiée. Après la fin du processus de lyophilisation, ouvrez la porte du four de séchage et, toujours sous protection par flux unidirectionnel, retirez progressivement les produits semi-finis entièrement comprimés et séchés du four de lyophilisation, en procédant de bas en haut, avant de les transférer vers la table tampon de capsulage. Les étapes de remplissage liquide, de semi-bouchonnage, de lyophilisation, de capsulage et autres pour les flacons de pénicilline peuvent être réalisées sur une chaîne entièrement automatisée et interconnectée ; la machine de lyophilisation peut intégrer un système totalement automatique de transfert des matériaux ainsi qu'un système d'entrée et de sortie automatisé. Les processus de remplissage, de distribution et de mise en flacon des flacons de pénicilline et d'ampoules sont identiques, mais le processus de scellage diffère : la formulation liquide des flacons de pénicilline nécessite un bouchonnage et un capsulage complets ; quant au produit lyophilisé en poudre injectable contenu dans les flacons de pénicilline, il doit être partiellement bouchonné, lyophilisé, bouchonné puis capsulé. En revanche, les ampoules destinées aux formulations liquides ne requièrent ni bouchonnage ni capsulage, pouvant être directement soumises à fusion et scellage. Concernant le remplissage de produits finalement stérilisés dans des ampoules ou des flacons de pénicilline, aucun processus aseptique strict n'est nécessaire. Pour les produits en flacons de pénicilline qui ne nécessitent pas de lyophilisation, on utilise le processus complet de bouchonnage, suivi immédiatement par l'enlèvement du bouchon et enfin par la stérilisation finale du produit. Quant au remplissage des ampoules, il n'est pas nécessaire d'y ajouter des bouchons ou des capuchons ; après le remplissage, celles-ci sont directement chauffées et scellées, puis soumises à une stérilisation finale.

 

   


② Points clés du processus :


a. Préparation du remplissage : Nettoyez et stérilisez la canalisation de remplissage ainsi que l'aiguille à l'aide d'eau pour injection avant utilisation, et utilisez des tuyaux ne libérant pas de particules ; les gaz entrant directement en contact avec les liquides doivent être contrôlés et répondre aux exigences. Avant utilisation, assurez-vous qu'ils ont subi un traitement par filtration stérile. Les particules insolubles, ainsi que les articles stériles et exempts d'huile qu'ils contiennent, doivent satisfaire aux normes requises. Si un gaz inerte est utilisé, sa pureté doit respecter les normes spécifiées, et l'équipement de remplissage (unité de pompe, aiguille, canalisation, filtre à gaz protecteur et distributeur de liquide) doit être installé conformément aux règles d'opération aseptique. Vérifiez également l'équipement de nettoyage et le four-tunnel (paramètres tels que pression moyenne, température, spécifications, vitesse, etc.) ; lorsque le dispositif à flux laminaire et le couvercle de protection à flux unidirectionnel situés dans la zone A-niveau tombent en panne, prenez immédiatement des mesures d'urgence pour éviter toute contamination pendant le processus de remplissage, et effectuez des prélèvements appropriés. Les produits fabriqués au moment de la défaillance doivent être placés séparément et étiquetés. Seuls les produits dont les résultats d'enquête prouvent que la défaillance n'a pas eu d'impact sur la qualité peuvent être intégrés au même lot.
b. Process de remplissage : Pendant le processus de remplissage, il convient de contrôler régulièrement la quantité remplie et d'effectuer des ajustements en temps opportun en cas de déviation ; veiller à la qualité du bouchon sous pression ; selon les résultats de l'évaluation, il est nécessaire d'éliminer une quantité appropriée de produits dès le début de la production de remplissage (phase de réglage). Une surveillance environnementale des particules en suspension, des bactéries aéroportées, des bactéries sédimentaires et des microorganismes de surface (personnel, équipements, installations) est requise tout au long du processus de production ; enfin, procéder au nettoyage et à la stérilisation des équipements et installations de l'usine. machines de remplissage d'ampoules/flacons , tables d'opération, sols et murs après remplissage ; les opérateurs doivent avoir de bonnes habitudes d'hygiène et comportementales, et le nombre de personnes présentes dans la zone propre doit être limité.