Bienvenue à Shanghai Marya Pharmaceutical Engineering & Project Co., Ltd.

info@marya.cn

Marya

Actualités de l'entreprise

Informations sur l'industrie

Cinq préoccupations pour le contrôle des processus de fabrication aseptique

2022-06-06

Texte original

Marya

Les médicaments stériles désignent généralement des médicaments exempts de microorganismes vivants. Ils sont stériles, sans pyrogènes ni endotoxines bactériennes, sans particules insolubles et présentent une grande pureté. L'assurance qualité relative à la stérilité des produits pharmaceutiques stériles repose principalement sur la prévention des contaminations microbiennes, particulières et pyrogéniques.

L'annexe sur la stérilité des BPF de l'UE mentionne que la gestion des risques liés à la qualité doit être pleinement mise en œuvre dans la production de médicaments stériles. Le principe du processus de production aseptique consiste à respecter, tout au long du processus, le contrôle aseptique, qui doit être assuré dès l'entrée des matières premières destinées à la production dans l'aire de fabrication. Il est essentiel d'effectuer correctement la désinfection et le prétraitement lors du transfert des matériaux. D'après la nouvelle annexe relative à la stérilité, on constate que les autorités de surveillance accordent une attention croissante à la sécurité et à la stabilité de l'utilisation des médicaments stériles. Prévenir la contamination durant le processus de production constitue la clé pour garantir la stérilité et représente la composante la plus importante du processus pharmaceutique.
                            
Les médicaments stériles désignent généralement des médicaments exempts de micro-organismes vivants. Ils sont stériles, sans pyrogènes ni endotoxines bactériennes, sans particules insolubles et présentent une grande pureté. L'assurance qualité relative à la stérilité des produits pharmaceutiques stériles repose principalement sur la prévention des contaminations microbiennes, particulières et pyrogéniques. Cela implique des installations, des équipements, des procédés ainsi que des opérations clés visant à garantir une production continue et stable de médicaments conformes aux normes, à réduire au minimum les risques associés au processus de fabrication des médicaments, et à prévenir toute contamination, contamination croisée, confusion ou erreur.
 

Voici la compréhension personnelle de l'auteur concernant le processus de production aseptique, à titre de référence pour les collègues ; veuillez signaler et corriger les éventuelles lacunes :

Enjeu 1 : Processus de stérilisation et de filtration

En ce qui concerne le processus de filtration par stérilisation, une pratique courante mais déraisonnable consiste à constater que, après que le médicament liquide a atteint le réservoir tampon de la machine de remplissage suite à une filtration stérilisante en deux étapes, l'orifice d'aération du réservoir haute capacité contenant le médicament n'est pas équipé d'un dispositif respiratoire, ou bien que ce dispositif n'a pas été soumis à un test d'intégrité. Cela entraîne un manque de contrôle efficace.

Une telle conception peut entraîner une contamination des microorganismes du réservoir surélevé. En ce qui concerne le processus de filtration stérilisante, celui-ci comprend deux aspects : la finalité et le résultat. Ainsi, l'objectif d'une étape spécifique du processus de filtration est de procéder à une stérilisation ; en fonction des exigences du procédé, le fluide après filtration — qu'il s'agisse de produits, de liquides d'alimentation, de solutions tampons ou encore de microorganismes présents dans l'air — doit être entièrement éliminé et bloqué. Le liquide filtré ne doit contenir aucun microorganisme vivant ; par conséquent, cette filtration constitue une filtration stérilisante, et le filtre utilisé doit également être un filtre de qualité stérilisante. Par ailleurs, il convient de prêter attention à la position d'installation du filtre, aux informations pertinentes le concernant, ainsi qu'à la méthode employée pour effectuer le test d'intégrité du filtre. Il est indispensable de réaliser les tests d'intégrité avant et après la filtration, ainsi que d'assurer le remplacement, la désinfection ou la stérilisation réguliers du filtre. Enfin, toute anomalie détectée sur le filtre devra faire l'objet d'un traitement approprié.

Pour prendre un autre exemple, un filtre de 0,22 μm ou 0,45 μm est généralement utilisé avant la stérilisation finale dans la production des grandes perfusions. Bien que son objectif soit de stériliser, il n'est pas nécessaire que le matériau filtré soit totalement stérile ; il suffit simplement que, après filtration, la charge microbienne du liquide d'alimentation soit inférieure à une certaine valeur, par exemple 10 UFC/100 ml, et qu'il n'y ait aucune bactérie résistante à la chaleur. Ainsi, cette étape de filtration ne constitue pas une filtration stérilisante, mais plutôt une « filtration de réduction de la charge biologique », pour être précis.


Conseil 2 : Gestion des équipements de production

►Qu'il ait été confirmé que la qualité de l'air comprimé et la pureté du gaz inerte en contact direct avec le médicament pendant la production répondent aux exigences de la production aseptique ;

►Que la gestion des équipements de stérilisation et de lyophilisation (chaleur sèche, chaleur humide) soit en place, que la sonde ou le contrôleur de température soit étalonné, et que la sonde de température soit endommagée et réparée en temps voulu ;

►Que l'équipement de lyophilisation soit doté d'un dispositif d'enregistrement automatique ;

►Que les enregistrements automatiques des stérilisateurs (à chaleur sèche, à chaleur humide) et des équipements de lyophilisation soient archivés ;

►En utilisant une ligne de production en chaîne ou une machine unique pour le potage...

Une gestion insuffisante des équipements liés à la production peut entraîner des risques de pollution.


Conseil 3 : Le nettoyage et la désinfection des équipements de post-production

►Après la fin et le nettoyage de chaque série de production, l'efficacité du nettoyage effectué à cette occasion doit être confirmée ;

►Le temps de production le plus long des processus clés dans la production aseptique (temps de nettoyage après la fin de la production, durée de stockage maximale après le nettoyage des équipements jusqu'à la production) doit être vérifié et utilisé pour guider la production ;

►Nettoyage, désinfection ou stérilisation des zones opérationnelles clés et des équipements de production ; le SOP relatif au nettoyage et à la désinfection doit être détaillé, précis et applicable. Pour le nettoyage CIP, les paramètres opératoires doivent être spécifiques, et ces paramètres doivent faire l'objet d'une vérification. Les caractéristiques du produit servent à concevoir les paramètres de nettoyage, et le processus de nettoyage comporte généralement plusieurs étapes.

►Chaque étape du processus a une fonction et un ensemble de paramètres qui sont contrôlés dans des limites définies afin d'assurer l'élimination efficace de la saleté (ainsi que des agents nettoyants). Les détails du processus de nettoyage peuvent varier selon les espèces et d'un processus à l'autre. Les paramètres clés doivent pouvoir être réglés, tels que le temps, la température, la pression, le débit, etc.


Focus 4 : Le système hydraulique

Il existe des défauts courants dans les entreprises nationales, et la conception du système d'eau est peu rationnelle. J'ai constaté que les tuyaux situés au niveau de la mezzanine sont disposés à l'envers en forme de « 几 ». Cela ne répond pas aux exigences d'une vidange complète par gravité. Une fois le système hors service, de l'eau stagnante risque de se former, ce qui augmenterait considérablement le risque de contamination microbienne.

Certains points d'eau sont raccordés à la canalisation après la vanne, tandis que d'autres points d'alimentation en eau équipés sont ajoutés avec une vanne pneumatique commandée par l'équipement, située après le point d'eau initial. Dans la même configuration, la jauge de niveau du réservoir est installée au fond du réservoir. Ainsi, lors de la vidange, l'eau située au niveau de la jauge ne peut pas être évacuée entièrement.

De cette manière, les exigences « 3D » que nous demandons ne seront pas satisfaites. Cela favorise la croissance et la reproduction des microorganismes. De plus, la position d'installation du point de détection de température du système de circulation de l'eau pour injection est inappropriée, ce qui empêche de vérifier si le système maintient réellement une circulation à plus de 70 °C. En outre, la teneur en endotoxines bactériennes aux points d'utilisation clés de l'eau pour injection n'est pas surveillée.


Focus 5 : Gestion du processus de production aseptique

►Des mesures techniques ou de gestion appropriées doivent être adoptées dans le processus de production afin d'éviter la contamination et la contamination croisée ;

►Les opérations de production des différents produits dans la zone propre doivent être strictement différenciées, et tous les matériaux, équipements principaux de production ainsi que les locaux utilisés doivent comporter des signes indiquant leur statut ;

►Le nombre total de personnes entrant dans la zone propre doit être contrôlé, et les conditions sanitaires du personnel ainsi que celles des vêtements de travail propres doivent être surveillées ;

►Les matériaux et outils entrant dans la zone propre doivent subir un traitement de purification correspondant, comprenant la désinfection des surfaces, l'irradiation par lampe ultraviolette ainsi que le transfert au moyen de peroxyde d'hydrogène vaporisé (VHP). La méthode de traitement doit être validée et répondre aux exigences requises pour une utilisation en zone propre.

►Les outils et ustensiles ayant été nettoyés et stérilisés doivent avoir une période d'utilisation valide ; les outils de nettoyage des produits non stérilisés de manière terminale doivent être traités ou rendus stériles avant d'être introduits dans la zone d'opération aseptique, puis retirés en temps opportun après utilisation ;

►Les désinfectants utilisés dans les zones de production aseptique doivent être filtrés stérilement ou obtenir un état aseptique par d'autres moyens, et leur durée de validité doit être précisée. De plus, les agents nettoyants et les désinfectants employés ne doivent pas altérer la qualité des produits.

►Le produit à stériliser et le produit stérilisé doivent être clairement distingués, et des mesures doivent être prises pour éviter toute confusion.


Enfin, les registres de production en série doivent être tenus à jour, exacts et complets, et ils doivent permettre de refléter les principaux paramètres du processus de contrôle de la production ainsi que le déroulement principal des opérations de fabrication, afin de garantir la traçabilité du processus de production du produit.

Le registre ou la courbe de stérilisation d'origine doit être joint au registre du lot.

Le processus de production doit répondre aux exigences approuvées du processus de fabrication, et la production doit être organisée en stricte conformité avec les paramètres de processus approuvés.