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Questions techniques courantes sur l'injection dans la recherche et la validation des procédés (1)

2021-02-08

1 : Selon les exigences de la chaîne décisionnelle de l'UE, si la température F0 ≥ 8 ne permet pas d'atteindre 121 °C et de réaliser la stérilisation en moins de 15 minutes, la méthode de probabilité résiduelle peut être retenue. Cependant, la question est la suivante : si le produit peut effectivement atteindre 121 °C et être stérilisé en 12 minutes, choisira-t-on alors systématiquement 121 °C pendant 10 minutes ? De même, si la durée requise est de 10 minutes, serait-il impossible d'opter pour 8 minutes, sachant que dans tous les cas, la valeur F0 devrait rester supérieure ou égale à 8 ?

Réponse : Selon le modèle mathématique de la destruction microbienne, à pollution initiale égale, plus la valeur F0 de stérilisation est élevée, plus le niveau d'assurance de stérilité est élevé. Par conséquent, il est évident qu'afin de réduire le risque de résidus microbiens dans le produit, il est logique de choisir autant que possible une valeur F0 élevée.

 

2 : Dans des conditions de qualité stable du produit, il peut répondre à 121°C pendant 8 minutes et à 115°C pendant 30 minutes. Quelle condition devrait être privilégiée ?

Réponse : Indépendamment de la stabilité physique et chimique du produit, les valeurs F0 atteintes théoriquement par ces deux conditions sont presque identiques, ce qui signifie qu'aucune des deux ne doit être préférée en soi. Toutefois, dans la pratique industrielle, il convient également de prendre en compte la pénétration thermique du produit à l'intérieur de l'autoclave, ainsi que les différences réelles observées dans les valeurs F0 obtenues selon les différentes parties du produit à l'intérieur de l'appareil, ainsi que les écarts éventuels entre les produits appartenant à différents lots de stérilisation. Il est donc essentiel de choisir le processus de stérilisation présentant une distribution thermique homogène et une variation minimale des valeurs F0 au sein des produits.

 

3 : Les conditions de stérilisation mentionnées dans les documents d'application sont « 121°C, stérilisation pendant 30 minutes ». Est-ce une norme ?

Réponse : « 121 °C, stérilisation pendant 30 minutes » ne constitue pas à elle seule une méthode de stérilisation terminale, car il est pratiquement impossible de calculer ainsi la valeur F0. Pour exprimer les conditions de stérilisation, on peut se référer à la méthode de stérilisation n° 168 figurant dans l'appendice II de la Pharmacopée chinoise édition 2005, soit 121 °C pendant 15 minutes ou 116 °C pendant 40 minutes.

 

4 : Est-il approprié d'utiliser la même méthode de stérilisation pour les injections de 10 ml et de 20 ml de la même variété ?

Réponse : Les injections de même type, disponibles en flacons de 10 ml et de 20 ml, peuvent être stérilisées selon la même méthode. Toutefois, un test de pénétration thermique doit être effectué afin d'évaluer si la pénétration thermique des échantillons de volumes différents est homogène, et la méthode de stérilisation doit garantir l'asepsie des produits de grand volume.

 

5 : Lors du choix du processus de stérilisation offrant la plus haute efficacité stérilisante, un conflit peut survenir avec la qualité du produit, notamment en ce qui concerne les substances connexes et la stabilité. Comment équilibrer cette contradiction ? De plus, des injections en poudre sont commercialisées à l'étranger ; est-il nécessaire de mener une étude sur le choix du processus de stérilisation lors de la demande d'autorisation pour le marché national ?

Réponse : En effet, lors du choix du processus de stérilisation, il convient d'étudier les modifications subies par la qualité des échantillons sous différentes conditions de stérilisation. Le processus de sélection du procédé de stérilisation constitue également une démarche visant à équilibrer le niveau d'assurance de stérilité et les indicateurs physico-chimiques (liés à la qualité des échantillons). Dans le cas de produits présentant des besoins cliniques, la sélection du processus de stérilisation doit reposer sur le plus haut niveau d'assurance de stérilité qu'il est possible d'atteindre. Pour les injections en poudre commercialisées à l'étranger, leur utilisation doit également être étudiée lors de la déclaration nationale. Si le médicament principal s'avère effectivement instable à la chaleur et à l'humidité, une injection en poudre identique à celle utilisée à l'étranger peut être adoptée ; en revanche, si ce n'est pas le cas pour la stabilité thermique mais plutôt pour la stabilité dans l'eau, il faudra choisir une forme galénique offrant un niveau élevé d'assurance de stérilité, en fonction de la nature même du médicament actif.

 

6 : Le principe de sélection du processus de stérilisation terminale consiste à privilégier F0 ≥ 12 plutôt que F0 ≥ 8 ; ou bien F0 ≥ 8 est-il atteint ?

Réponse : veuillez consulter la chaîne décisionnelle du processus de stérilisation de l'UE. selection.

 

7 : La méthode de la probabilité de survie dans la chaîne décisionnelle privilégie-t-elle également la condition de température de 121°C ?

Réponse : Pas nécessairement. Cela dépend de la stabilité du produit. Si une température plus élevée et un temps plus court peuvent répondre à la méthode de probabilité de survie, alors une température plus basse et une stérilisation plus longue seront préférables pour le produit. En revanche, si le produit ne peut pas résister à la température élevée de 121 °C, il sera alors possible d'abaisser la température tout en veillant à ce que la probabilité résiduelle de présence de microorganismes reste inférieure à 10⁻⁶.

 

8 : Pour les médicaments thermiquement instables (tels que les protéines, les produits biologiques, etc.), le processus de production aseptique doit être directement vérifié.

Réponse : Pour les médicaments thermiquement instables (tels que les protéines, les produits biologiques, etc.), il convient d'étudier d'abord le processus aseptique afin de déterminer s'il faut recourir à une filtration stérile associée à un processus de production aseptique, ou bien à un processus d'assemblage aseptique ; ensuite, il est nécessaire de valider ce processus.

 

9 : La vérification des différents paramètres spécifiés dans la spécification complète du processus du produit a-t-elle été effectuée avant la demande d'enregistrement du produit ?

Réponse : Les mesures de gestion de l'enregistrement des médicaments stipulent que, après que le demandeur ait rempli le « formulaire de demande d'enregistrement du médicament », celui-ci sera informé qu'il devra solliciter une inspection sur site auprès du centre de gestion de la certification pharmaceutique si, à l'issue de l'examen effectué par le centre d'évaluation des médicaments, il est jugé conforme aux exigences. L'objectif de cette inspection sur site est de confirmer la faisabilité du procédé de fabrication ; dans ce cadre, un lot d'échantillons sera prélevé simultanément, et leur production devra respecter les normes BPF. Ainsi, lors de la demande d'enregistrement du produit, vous devez posséder une connaissance approfondie du procédé utilisé pour la fabrication des produits officiellement commercialisés. Cette compréhension repose sur l'ensemble du processus de développement du produit et du procédé lui-même, y compris son extension, ainsi que sur la validation des équipements et des systèmes, et enfin sur la réalisation d'un lot de vérification. L'objectif de ce lot de vérification est de démontrer que le procédé permettra toujours de produire des produits conformes, dans les limites définies des paramètres de procédé spécifiés. Par conséquent, avant de procéder au lot de vérification, vous devez impérativement maîtriser pleinement et être capable de contrôler les différents facteurs variables clés intervenant dans le processus.

 

10 : Lors de la vérification du processus de stérilisation, une sonde étalonnée est généralement placée à côté de la sonde de contrôle du stérilisateur. Quelles sont les exigences concernant la différence de température entre les deux ? Devons-nous suivre la norme d'étalonnage et autoriser uniquement un écart de ±0,5℃ ?

Réponse : En règle générale :
① La sonde d'enregistrement indépendante et la sonde de surveillance fournies avec le stérilisateur doivent générer suffisamment de données de vérification, puis corriger l'écart existant.
② La précision de la sonde de mesure de température utilisée pour la vérification doit être supérieure à celle des sondes d'enregistrement et de surveillance fournies avec le stérilisateur.
③ L'une des fonctions de la vérification elle-même consiste à régler la sonde de surveillance et la sonde d'enregistrement fournies avec le stérilisateur, afin d'obtenir une valeur de température plus précise lors de l'utilisation normale. À l'heure actuelle, il n'existe aucune mention selon laquelle « seuls un écart de ±0,5℃ est autorisé ».
 
 
11 : Dans la même ligne de production d'injections en grande quantité, si un stérilisateur doit stériliser des produits de plusieurs spécifications différentes (par exemple 250 ml, 100 ml) ainsi que des produits présentant des paramètres de stérilisation variés (tels qu'une température et une durée de stérilisation distinctes), comment concevoir alors la vérification de la distribution et de la pénétration thermiques durant les processus de validation et de revalidation ? Les spécifications et les conditions de stérilisation sont-elles validées individuellement ?
 
Réponse : En règle générale, différentes spécifications et diverses conditions de stérilisation doivent être vérifiées séparément. La stérilisation de charges mixtes présentant des spécifications différentes n'est pas recommandée, sauf si un grand nombre d'informations pertinentes peuvent être identifiées.
 
12 : Lors de la vérification ou de la révision du stérilisateur à chaleur humide, lorsqu'on vérifie la distribution et la pénétration de la chaleur, si 12 ou 16 thermocouples sont installés dans l'armoire pour les tests de température, le point froid relevé peut varier d'une des trois vérifications à l'autre. Que faut-il faire dans ce cas ?
 
Réponse : En règle générale, le point froid de la distribution thermique à vide devrait se situer autour d'un emplacement précis ; autrement, cela pourrait être dû à des facteurs tels que l'équipement, la pression, un remplacement incomplet de l'air, la qualité de la vapeur ou d'autres raisons. Concernant la pénétration thermique lors du chargement, le point froid des injections volumineuses (>100 ml, LVP) se trouve au centre géométrique du produit et s'étend selon l'axe vertical situé en bas du produit, mais une validation est nécessaire. En revanche, l'emplacement du point froid n'est pas typique pour les petites injections, car la solution chauffe presque à la même vitesse que celle du stérilisateur.
De plus, l'orientation du récipient influence également la position du point froid ; ainsi, lorsque le récipient est tourné ou retourné, il se peut qu'aucun point froid ne soit discernable. Si le chargement reste constant, que la capacité reste identique, qu'il n'y ait aucune barrière à la pénétration de la vapeur, etc., et que le point froid persiste malgré tout à ne pas apparaître, il convient alors de vérifier les éventuelles incertitudes liées à l'équipement, au processus, à la pression, à la qualité de la vapeur, etc.
 
13 : Quelle est la différence entre la répartition de la chaleur en charge complète et celle en charge partielle en ce qui concerne l'effet de stérilisation ?
Réponse : Les deux tests ont mesuré la répartition de la température dans la chambre de stérilisation, mais ils ne reflétaient pas précisément la température ni l'effet thermique sur le produit ; par conséquent, ils ne pouvaient pas directement évaluer l'efficacité de la stérilisation du produit. Cependant, ce qui se passe clairement dans la chambre influence inévitablement ce qui se passe à l'intérieur du produit. Au cours du processus de vérification, des essais successifs ont été réalisés pour évaluer la distribution thermique en état de charge vide, en pleine charge, ainsi que la pénétration thermique du produit. L'objectif principal de ces tests est d'obtenir autant d'informations objectives que possible, tout en limitant au maximum le nombre d'essais nécessaires. Les résultats obtenus lors de l'expérience précédente fournissent une base précieuse pour les expériences ultérieures.
 
14 : Le test de répartition thermique en charge complète est-il effectué avec une bouteille vide ou avec une bouteille d'infusion contenant de l'eau WFI ?
Réponse : Des tests de répartition thermique en charge complète sont effectués avec des échantillons simulés.
 
15 : Si le mode de chargement utilisé lors de la vérification est la charge partielle ou la charge complète, doit-on procéder à une nouvelle vérification si celui-ci se situe entre la charge complète et la charge partielle lors de la production future ?
Réponse : Pour les charges comprises entre la pleine charge et la demi-charge, il est recommandé d'utiliser un remplissage simulé du produit afin d'atteindre la pleine charge, ce qui garantit que le mode de chargement en production correspond à celui utilisé lors de la validation.
 
16 : Comment effectuer l'essai de pénétration thermique ?
Réponse : L'objectif du test de pénétration thermique est de déterminer le « point le plus froid » dans le chargement de la chambre de stérilisation, ainsi que de confirmer que ce point a atteint une valeur garantissant suffisamment l'asepsie lors du procédé de stérilisation prédéfini, c'est-à-dire que la quantité résiduelle de bactéries est inférieure ou égale à 10⁻⁶ et que l'écart entre la température de chaque point de mesure et la température moyenne dans la chambre de stérilisation ne dépasse pas 2,5 °C. Une vérification doit être effectuée en cas de modifications opérationnelles susceptibles d'influencer l'efficacité de la stérilisation, afin de confirmer la méthode de fonctionnement appropriée. Par exemple, lorsque chaque plateau de stérilisation est équipé d'un couvercle en acier inoxydable, le temps de chauffe à l'intérieur du produit réel (solution) est retardé de 2 minutes par rapport à celui observé sans couvercle ; il convient donc d'ajouter 2 minutes au réglage du procédé de stérilisation. La position du thermocouple doit correspondre au protocole complet du test de distribution thermique en charge complète, et le thermocouple standard doit être placé au centre de la solution à stériliser.
 
17 : Qu'est-ce que le concept d'échantillon simulé dans un test de pénétration thermique, qui fait référence à un petit échantillon de lot en laboratoire ?
Réponse : Les échantillons simulés utilisés dans l'essai de pénétration thermique désignent des échantillons présentant la même performance de pénétration thermique que les échantillons réels, et non les petits lots d'échantillons fabriqués en laboratoire.
 
18 : Le type d'indicateur biologique utilisé pour le test de challenge microbien doit-il être sélectionné en fonction de la variété ? Comment choisir ?
Réponse : Le type et le choix de l'indicateur biologique pour le test de challenge microbien peuvent se référer à l'appendice 169, deuxième partie, méthode de stérilisation de la Pharmacopée chinoise édition 2005.
 
19 : Méthode de détermination du niveau de contamination microbienne avant stérilisation ?
Réponse : La filtration par membrane est la méthode la plus courante. Elle doit être vérifiée avant utilisation.
 
20 : Le résultat du test de limite microbienne du produit est de 0 UFC, et aucun microorganisme résistant à la chaleur n'a été détecté. Par conséquent, peut-on utiliser le Bacillus subtilis, dont la valeur D est légèrement inférieure, comme indicateur biologique pour la vérification lors du processus de validation ?
Réponse : 1) Il n'y avait pas de relation causale entre les résultats du test de limite microbienne et le choix du Bacillus subtilis, dont la valeur D est légèrement plus faible, comme indicateur biologique.
2) Selon la question posée par le demandeur, on peut considérer que la méthode de stérilisation basée sur la probabilité de survie est utilisée. Pour tester cette probabilité au cours du processus de stérilisation, on peut recourir à un indicateur biologique. Toutefois, compte tenu du fait que le produit ou son emballage ne peuvent pas supporter une exposition excessive à des agents stérilisants, il convient d'adopter un contrôle rigoureux du processus ainsi qu'une maîtrise stricte du nombre initial de bactéries présentes dans le produit. Alternativement, on peut associer ce procédé à une filtration aseptique, puis effectuer un test de sensibilité de l'indicateur biologique en mesurant la concentration moyenne de bactéries N0, avec au moins quatre gradients successifs de quantité bactérienne. Enfin, chaque lot doit être soumis à un test limitatif concernant les micro-organismes avant et après la stérilisation (si nécessaire, ces tests doivent également être réalisés avec différentes durées de stérilisation). L'objectif est d'identifier et d'obtenir un paramètre d'état indiquant une réduction supérieure à six ordres de grandeur logarithmiques. Dans ces conditions, lorsque la valeur de F0 se situe entre 8 et 12, on peut alors calculer la valeur de D.